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藥用輔料問題重重,或將影響仿制藥一致性評價

日期:2017-07-26

時至今日,仿制药一致性评价工作已经进行到关键阶段。按照国家局的要求,国家基本药物目录(2012 年版)中,2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应在 2018 年底前完成一致性评价,逾期未完成的,不予再注册。现已进入 2017 年第二季度,留给药企们的时间越来越少了。

但是,我們也不得不承認,在“物質基礎和技術”尚未健全前開展仿制藥質量一致性評價,對制劑企業是個嚴重的挑戰和負擔。

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挑戰源于企業的綜合素質要跟得上仿制藥質量的提高以及提高質量帶來的研發、工藝、GMP 等系列变更,而负担则来源于许多本不是制剂企业所需承担或主要承担的工作,比如辅料的质量及控制。

業內對藥用輔料規範管理的呼聲早已不是一天兩天了,早先的统一文号管理,到后期的 DMF 备案管理;而同时,由辅料引起的药害事件也不是一件两件了,齐二药、毒胶囊都是由于辅料的质量低下以及监管不力造成的。

隨著“仿制藥質量一致性評價”工作的全面展開,不管你企業和管理部門願不願意看到、願不願意遇到,輔料的種類、來源、質量都會影響到仿制藥的質量,尤其是影響到口服固體制劑溶出曲線和生物等效性的關鍵因素,是困擾我們管理部門、審評部門和企業工作的一大難題。

1、藥用輔料的管理、規範尚未完善

2015版藥典,新增了第四部,以“藥用輔料”和附錄通則作爲主要內容,並進行了定義:“藥物輔料系指生産藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑;是除了活性成分外,在安全性方面已進行了合理的評估,且包含在藥物制劑中的物質”。

此輔料僅僅涉及制劑,卻造成了很大一部分管理的盲區:原料藥的起始物、原料藥的中間體、中藥材、中藥炮制品、中藥提取物等等算作輔料麽,如何管理和進行質量控制。藥用輔料的管理尚未有規範、系統的法律法規,造成企業,尤其是制劑企業對所使用“輔料”是否是“藥用輔料”,是否合規都倍感模糊。

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2、制劑企業使用的輔料來源混亂

制劑企業所使用的輔料來源可謂是五花八門,有使用食品级的,有使用化工级的,还有使用化妆品级别的,有注射剂企业使用的“注射剂用药物辅料(中国药典 2015 年版四部)”的,也有不使用“注射剂用药物辅料”的,因此辅料仅仅是所谓的“级别”就不下几种,让人眼花缭乱,无从选择,就更别说类似辅料的分类使用了。

這些輔料的使用是否“合法”,是否符合相關管理部門的要求,在非技術的“證明性文件”裏都是模糊的定義和管理的,多是出現在指導原則和電子刊物裏,而非管理法規和文件裏,以致很多同行,都會對自己制劑所使用的輔料,尤其是沒有文號的進口輔料的合法性進行質疑,很是頭疼。

3、藥物輔料質量標准來源複雜、水平低下

藥物輔料存在著藥典標准(2015 年版)、部颁标准、地方标准、USP/EP/JP标准、企业标准、国标/食品/化工标准等一系列的标准,且水平高低层级不同,有着极大的区别。有着法律效力的药典 2015 年版本,辅料标准有 270 个,而 USP/NF 草草的数下,也有近几百个(600 个+)辅料标准,现有的辅料标准体系无法满足企业的实际需求。至于标准水平就不用提了。

4、對輔料生産企業的監管能力低下

輔料生産企業的監管應該是藥品制劑企業的審計和藥監部門的監督檢查雙重監管,本該比制劑企業的單方檢查更爲嚴密。

我國監管部門目前來看工作繁重,任務不斷,無暇顧及輔料企業;而制劑企業更是沒有法律法規賦予其對輔料企業的審計權利,造成很多輔料企業不予配合,不提供或不完全提供所需的申報資料和審計資料,更別說在輔料工藝等變更後,自覺主動的報告給制劑企業了。

其實,回過頭看,近些年的藥害事件,大多是輔料引起的,對輔料企業監管的疏忽,也是造成我國輔料管理混亂的一大因素。

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5、藥用輔料無官方版使用指南

千呼萬喚,CDE 终于有了“药用辅料数据库”,可谓一大进步,可是,却没有官方版本的使用指南,也无类似 FDA 的 inactive ingredients database 可以查询到辅料使用量的数据库,企业所使用辅料所参考的指南,多是“中国药用辅料指南”等非官方版。

因此,使得制劑生産企業使用輔料“選擇多樣”、“添加多樣”的情況頻頻發生,尤其是在注射劑、眼用制劑中使用抑菌劑、防腐劑、增溶劑,帶來極大的安全隱患。

如何規範藥用輔料?

“仿制藥質量一致性評價”工作即將“沖擊”我們制劑企業的時候,制劑企業更希望我們所需的“資源”能夠配合自身,進行藥物制劑質量的提高和一致性工作,而不是所有的工作一味的扔給制劑企業,制劑企業無力也無技術承擔“對口服固體輔料進行精制以滿足注射用的要求”類似工作,也無力承擔對輔料進行統一管理和統一標准化的工作。

鑒于藥用輔料工藝的穩定性和質量的連續性會極大的影響口服固體制劑的質量,尤其是體外溶出曲線和生物等效性,因此,借助“仿制藥質量一致性評價”的東風,建議有關管理部門和技術部門以此爲契機,開展對我國藥用輔料的統一規範工作。使得我們的仿制藥水品在提高的同時,至少有一項“物質基礎”是同時跟進和配合的。

(1)明细对文号管理和对备案管理的药用辅料的风险控制理念、辅料的来源、辅料的分类以及申报资料要求,开展辅料的 DMF 管理;尽快制定针对药用辅料的法律法规。

(2)在建立合适的法律体系的基础上,采用制剂企业审计+动态 GMP 核查+制剂注册时辅料的有因检查,对药用辅料厂商进行监管;针对同一辅料同一厂家多家制剂企业使用的情况,也可以采用有资质的第三方进行审计,并公布审计结果,提供统一的技术资料。

(3)明確制劑企業和藥用輔料企業的職責,嚴格按照關聯審評的要求去進行申報。尤其當輔料生産企業的“原材料”進行變更時,因由輔料廠商及時進行研究,評估期變更對藥用輔料質量概況的影響,及時備案變更信息,包括變更所進行的研究,並及時通知和抄送制劑企業。厘清相互職責,規範管理。

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還是那句話,“仿制藥質量一致性評價”工作是一個綜合、複雜、長期而又充滿了科學的工作,非一朝一夕能夠完成,我們制劑生産企業不能望而生畏,因爲其複雜性、長期性、以及不可預估的費用而退步不前,畢竟我們制劑企業才是藥品質量的第一責任人。

也希望相關技術部門切勿急功近利、重政治指標而輕科學研究,沈下心來,和企業一起,對與仿制藥質量相關的因素進行統一的研究和評價,並借助一致性評價工作,提高我國的藥用輔料、包材等質量,建立相關的數據庫,真正使得我們的仿制藥在可及性和質量上都前進一大步。

图 /网络, 文/医药时间


 

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